CASEA的奇思妙想

MM/PBSA & MM/GBSA

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关于MM/PBSA原理的简单介绍

基本的近似

linear-response approximation (LRA)

静电自由能变化由下式进行估计：
\[ \Delta G=\frac{1}{2}(\langle E_{ele}^{L-S}\rangle _{PL}-\langle E_{ele}^{L-S}\rangle _{PL'}-\langle E_{ele}^{L-S}\rangle _{L}-\langle E_{ele}^{L-S}\rangle _{L'}) \tag 1 \] 注：

\(E_{ele}^{L-S}\)为配体与环境（受体或者水）之间的静电相互作用能

尖括号表示系综平均值，下标表示计算的体系

\(PL\) 表示复合物，\(L\)表示配体

\(PL' 和 L'\)表示配体电荷设为0

该近似被用于估计溶剂化自由能，但是不能计算结合自由能。

Reason：缺少非极性项

linear interaction energy (LIE)

此方法只计算复合物以及配体。除此之外，添加了_非极性项_。
\[ \Delta G=\alpha(\langle{E_{ele}^{L-S}}\rangle_{PL}-\langle{E_{ele}^{L-S}}\rangle_{L})+\beta(\langle{E_{vdw}^{L-S}}\rangle_{PL}-\langle{E_{vdw}^{L-S}}\rangle_{L}) \tag 2 \] \(E_{vdW}^{L-S}\) 为配体与环境的范德华相互作用。

\(\alpha 和\beta\)为经验参数

MM/PBSA

MM/PBSA (molecular mechanics [MM] with Poisson-- Boltzmann [PB] and surface area solvation)

此方法\(\Delta G_{bind}\)由反应物和产物的自由能估计得来（方程1）

此方程需要分别进行三次独立的计算，即复合物、单配体、单蛋白的分别计算。此方程也称为MM/PBSA(3A-MM/PBSA)
\[ \Delta G_{bind}=\langle{G_{PL}}\rangle-\langle{G_{P}}\rangle-\langle{G_{L}}\rangle \tag 3 \] G由公式(4)计算
\[ G=E_{bond}+E_{ele}+E_{vdW}+G_{pol}+G_{np}-TS \tag 4 \] \(E_{bond}、E_{ele}、E_{vdW}\)表示标准的MM能量项。分别代表成键(键、角、二面角)，静电以及范德华相互作用。

\(G_{pol}、G_{np}\) 表示对于溶剂自由能的极性和非极性贡献。

\(G_{pol}\) 通过解_PB_方程(泊松-玻尔兹曼方程)或者使用广义波恩模型(GB：generalized Born model)获得。

\(G_{np}\)通过线性估计溶剂可及表面积获得(SASA: solvent accessible surface area).

方程4 最后一项是绝对温度 T 和熵的乘积。

熵使用简正模型分析振动频率获得

Gohlke 和 Case 指出由于初始方程中平动和转动熵的缺失，会对计算结果造成误差。

因此，平动熵必须在1 M标准浓度状态下计算，与实验相符。

当然，也可以只模拟复合物，然后通过简单的移除相关原子进行计算配体和受体的系综平均值。
\[ \Delta G_{bind}=\langle G_{PL}-G_{P}-G_{L}\rangle _{PL} \tag 5 \] 此过程也称为 one-average MM/PBSA （1A-MM/PBSA）。相应的，这需要更少的模拟，提高了精度并且\(E_{bond}\)的缺失。另一方面，他忽略了配体和受体结构的变化(对于亲和力来说很重要)。简单的：1A的标准差可能是3A的四到五倍。

目前，也有2A过程的提出，即增加对配体的采样，计算配体重组能。

PBSA/GBSA均使用隐式溶剂模型，因此所有的溶剂分子均需要去除。

解构

精度

对于带电配体，\(E_{ele}和G_{pol}\)占主导地位，但是这两项通常会互相抵消(溶剂的屏蔽效应)

\(E_{vdW}\)项表示结合自由能。通常情况下,\(G_{np}\)很小。

  • 对于计算MM/PBSA的轨迹来说，多段独立的短程模拟比单一的长程模拟要好。
  • 轨迹提取方法。
    • 从1-10ps内提取不同的轨迹坐标
    • 100ps的equil
    • 100-200ps的prod
    • 注: 偶尔的再平衡是必要的

MM/PBSA对于溶剂，构象，质子化状态，官能团等等敏感，而MM/GBSA不会。

极性溶剂项

\(G_{pol}\)极化溶剂项通常由数值解PB方程获得。

极性溶剂项代表溶质与连续溶剂模型得静电相互作用。然而，三个额外项需要用来重构实验上得溶剂化能(cavitaion: 溶剂形成空腔的能量, dispersion: 溶质与溶剂关于范德华吸引力得相互作用, repulsion: 溶质与溶剂关于范德华排斥力得相互作用)。

PB的结果高度依赖_radii_.

对于小的有机分子，基于量子力学的连续极化模型(quantum mechanics (QM)-based polarized continuum model (PCM))可以得到最准确的结果。但是，在精度没有较大的提升情况下，计算耗时会急剧增加。

非极性溶剂项

在标准的MM/PBSA程序中，非极性溶剂化能由SASA获得。

该项可以表示疏水相互作用，对于配体结合来说尤为重要。

静电项

\(E_{ele}\)使用MM力场提供的原子电荷计算(库伦电荷)

结果取决于受体和配体的电荷。

对于配体来说，HF/6-31G*级别的resp电荷是合适的

在初始MM/PBSA程序中，\(E_{ele}\)由介电常数\(\varepsilon = 1\) 计算。但是，使用更大的介电常数\(\varepsilon\) 是合适的。

\(\varepsilon\)的选择与结合位点特征有关。相较于疏水性位点，高度带电(配体)的结合位点需要更大的\(\varepsilon\)。一般说来，\(\varepsilon = 2-4\)。

还有另一种说法，\(\varepsilon\) 的取值取决于蛋白质残基。

熵

原始的熵计算方法：

  • 删除所有水分子和配体8A之外的残基
  • 使用距离相关的介电方程最小化剩余部分
  • 计算振动频率
  • 使用刚性转子谐振子理想气体近似(rigid-rotor harmonic-oscillator ideal-gas approximation)简正分析获得熵

熵计算占据了大部分计算时间，在很多MM/PBSA的研究中，熵项均被忽略。