关于MM/PBSA原理的简单介绍
基本的近似
linear-response approximation (LRA)
静电自由能变化由下式进行估计：
$$
\Delta G=\frac{1}{2}(\langle E_{ele}^{L-S}\rangle {PL}-\langle E{ele}^{L-S}\rangle {PL’}-\langle E{ele}^{L-S}\rangle {L}-\langle E{ele}^{L-S}\rangle _{L’}) \tag 1
$$
注：
$E_{ele}^{L-S}$为配体与环境（受体或者水）之间的静电相互作用能
尖括号表示系综平均值，下标表示计算的体系
$PL$ 表示复合物，$L$表示配体
$PL’ 和 L’$表示配体电荷设为0
该近似被用于估计溶剂化自由能，但是不能计算结合自由能。
Reason：缺少非极性项
linear interaction energy (LIE)
此方法只计算复合物以及配体。除此之外，添加了_非极性项_。
$$
\Delta G=\alpha(\langle{E_{ele}^{L-S}}\rangle_{PL}-\langle{E_{ele}^{L-S}}\rangle_{L})+\beta(\langle{E_{vdw}^{L-S}}\rangle_{PL}-\langle{E_{vdw}^{L-S}}\rangle_{L}) \tag 2
$$
$E_{vdW}^{L-S}$ 为配体与环境的范德华相互作用。
$\alpha 和\beta$为经验参数
MM/PBSA
MM/PBSA (molecular mechanics [MM] with Poisson-- Boltzmann [PB] and surface area solvation)
此方法$\Delta G_{bind}$由反应物和产物的自由能估计得来（方程1）
此方程需要分别进行三次独立的计算，即复合物、单配体、单蛋白的分别计算。此方程也称为MM/PBSA(3A-MM/PBSA)
$$
\Delta G_{bind}=\langle{G_{PL}}\rangle-\langle{G_{P}}\rangle-\langle{G_{L}}\rangle \tag 3
$$
G由公式(4)计算
$$
G=E_{bond}+E_{ele}+E_{vdW}+G_{pol}+G_{np}-TS \tag 4
$$
$E_{bond}、E_{ele}、E_{vdW}$表示标准的MM能量项。分别代表成键(键、角、二面角)，静电以及范德华相互作用。
$G_{pol}、G_{np}$ 表示对于溶剂自由能的极性和非极性贡献。
$G_{pol}$ 通过解_PB_方程(泊松-玻尔兹曼方程)或者使用广义波恩模型(GB：generalized Born model)获得。
$G_{np}$通过线性估计溶剂可及表面积获得(SASA: solvent accessible surface area).
方程4 最后一项是绝对温度 T 和熵的乘积。
熵使用简正模型分析振动频率获得
Gohlke 和 Case 指出由于初始方程中平动和转动熵的缺失，会对计算结果造成误差。
因此，平动熵必须在1 M标准浓度状态下计算，与实验相符。
当然，也可以只模拟复合物，然后通过简单的移除相关原子进行计算配体和受体的系综平均值。
$$
\Delta G_{bind}=\langle G_{PL}-G_{P}-G_{L}\rangle {PL} \tag 5
$$
此过程也称为 one-average MM/PBSA （1A-MM/PBSA）。相应的，这需要更少的模拟，提高了精度并且$E{bond}$的缺失。另一方面，他忽略了配体和受体结构的变化(对于亲和力来说很重要)。简单的：1A的标准差可能是3A的四到五倍。
目前，也有2A过程的提出，即增加对配体的采样，计算配体重组能。
PBSA/GBSA均使用隐式溶剂模型，因此所有的溶剂分子均需要去除。
解构
精度
对于带电配体，$E_{ele}和G_{pol}$占主导地位，但是这两项通常会互相抵消(溶剂的屏蔽效应)
$E_{vdW}$项表示结合自由能。通常情况下,$G_{np}$很小。
- 对于计算MM/PBSA的轨迹来说，多段独立的短程模拟比单一的长程模拟要好。
- 轨迹提取方法。
- 从1-10ps内提取不同的轨迹坐标
- 100ps的equil
- 100-200ps的prod
- 注: 偶尔的再平衡是必要的
MM/PBSA对于溶剂，构象，质子化状态，官能团等等敏感，而MM/GBSA不会。
极性溶剂项
$G_{pol}$极化溶剂项通常由数值解PB方程获得。
极性溶剂项代表溶质与连续溶剂模型得静电相互作用。然而，三个额外项需要用来重构实验上得溶剂化能(cavitaion: 溶剂形成空腔的能量, dispersion: 溶质与溶剂关于范德华吸引力得相互作用, repulsion: 溶质与溶剂关于范德华排斥力得相互作用)。
PB的结果高度依赖___radii___.
对于小的有机分子，基于量子力学的连续极化模型(quantum mechanics (QM)-based polarized continuum model (PCM))可以得到最准确的结果。但是，在精度没有较大的提升情况下，计算耗时会急剧增加。
非极性溶剂项
在标准的MM/PBSA程序中，非极性溶剂化能由SASA获得。
该项可以表示疏水相互作用，对于配体结合来说尤为重要。
静电项
$E_{ele}$使用MM力场提供的原子电荷计算(库伦电荷)
结果取决于受体和配体的电荷。
对于配体来说，HF/6-31G*级别的resp电荷是合适的
在初始MM/PBSA程序中，$E_{ele}$由介电常数$\varepsilon = 1$ 计算。但是，使用更大的介电常数$\varepsilon$ 是合适的。
$\varepsilon$的选择与结合位点特征有关。相较于疏水性位点，高度带电(配体)的结合位点需要更大的$\varepsilon$。一般说来，$\varepsilon = 2-4$。
还有另一种说法，$\varepsilon$ 的取值取决于蛋白质残基。
熵
原始的熵计算方法：
- 删除所有水分子和配体8A之外的残基
- 使用距离相关的介电方程最小化剩余部分
- 计算振动频率
- 使用刚性转子谐振子理想气体近似(rigid-rotor harmonic-oscillator ideal-gas approximation)简正分析获得熵
熵计算占据了大部分计算时间，在很多MM/PBSA的研究中，熵项均被忽略。